《仙剑奇侠传6》讲述了小镇青年越今朝携义妹越祈闯荡江湖的故事，具体剧情梗概如下：
越今朝和越祈二人在乌岩村相伴三年，有着神奇的“共鸣”关系，却对各自的身世一无所知，两人携手闯荡江湖，希望找回过往记忆，在闯荡过程中，他们机缘巧合之下结识了洛家少主洛昭言，并与之不打不相识，后来，他们意外得知越祈的生母竟是令人闻风丧胆的“鲲鹏谷”谷主柷敔，原来，“鲲鹏谷”常年散播“神药”启元珠，导致中原百姓困苦不堪，这一现象使一心想要与生母团聚的越祈被迫在亲情与大义间作出痛苦抉择。
兄妹二人悬壶济世的初心并未因此改变，为了解开启元珠背后深藏的秘密，他们在居十方、闲卿、明绣等好友的帮助下，一步步深入险境，原来，越祈真正的生母柷敔当年为了保护幼女不幸沦落为阶下囚，而如今的“替身”柷敔不过是一名利欲熏心的族人。
在一众伙伴的协助下，越今朝和越祈联手将阴谋逐一击破，大家也都卸下了过去背负的沉重包袱，冰释前嫌，虽然游戏的结局表面上呈现的是主角团六人齐聚景安城中河畔的完美场景，但实际上今朝和祈在龙潭交换后记忆已不存在（龙潭掌管记忆之流，其并不能起死回生，只可创造祈愿者希望之生命，但许愿者需要以自身“存在”为代价，即抹去许愿者在世间留下的一切痕迹）；明绣在强行使用无垢之力后失明；十方也只是转世后的另一个人，只有昭言和闲卿最后走到一起，兄妹二人在历经种种磨难后，再次踏上了行侠仗义的道路。
在整个故事中，《仙剑奇侠传6》的故事背景从山海经神话体系的女娲转变到了神农路线，相关九泉设定以及整个世界观体系设定和主线脉络都十分清晰，故事前后的关联性极强，为玩家设置了诸多悬念和铺垫，游戏中的人物个性鲜明，并没有实际意义上的好坏之分，每个人都在做自己的抉择。
